關於可降解生物材料的試驗

合成高分子材料具有質輕、強度高、化學穩定性好以及價格低廉等優點，與鋼鐵、木材、水泥並列成為國民經濟的四大支柱[1]。然而，在合成高分子材料給人們生活帶來便利、改善生活品質的同時，其使用後的大量廢棄物也與日俱增，成為白色汙染源,嚴重危害環境,造成地下水及土壤汙染,危害人類生存與健康，給人類賴以生存的環境造成了不可忽視的負面影響[2]。另外，生產合成高分子材料的原料——石油也總有用盡的一天，因而，尋找新的環境友好型材料，發展非石油基聚合物迫在眉睫，而可生物降解材料正是解決這兩方面問題的有效途徑。

　　1.可生物降解材料定義及降解機理

生物降解材料,亦稱為“綠色生態材料”,指的是在土壤微生物和酶的作用下能降解的材料。具體地講,就是指在一定條件下,能在細菌、黴菌、藻類等自然界的微生物作用下,導致生物降解的高分子材料[3]。理想的生物降解材料在微生物作用下,能完全分解為CO2和H2O。

生物降解材料的分解主要是通過微生物的作用,因而,生物降解材料的降解機理即材料被細菌、黴菌等作用消化吸收的過程。

首先,微生物向體外分泌水解酶與材料表面結合,通過水解切斷表面的高分子鏈,生成小分子量的化合物,然後降解的生成物被微生物攝入體內,經過種種代謝路線,合成微生物體物或轉化為微生物活動的能量,最終轉化成CO2 和H2O[4]。在生物可降解材料中,對降解起主要作用的是細菌、黴菌、真菌和放線菌等微生物,其降解作用的形式有3種[5]: 生物的物理作用,由於生物細胞的增長而使材料發生機械性毀壞；生物的生化作用,微生物對材料作用而產生新的物質；酶的直接作用,微生物侵蝕材料製品部分成分進而導致材料分解或氧化崩潰。

　　2.可生物降解材料的分類及應用

根據降解機理生物降解材料可分為[6]生物破壞性材料和完全生物降解材料。生物破壞性材料屬於不完全降解材料,是指天然高分子與通用型合成高分子材料

共混或共聚製得的具有良好物理機械效能和加工效能的生物可降解材料,主要指摻混型降解材料；完全生物降解材料主要指本身可以被細菌、真菌、放線菌等微生物全部分解的生物降解材料,主要有化學合成型生物降解材料、天然高分子型和微生物合成型降解材料等。

2.1摻混型生物降解材料

摻混型生物降解材料是指將兩種或兩種以上高分子物（其中至少有一種組分具有生物可降性)共混複合製得的生物降解高分子材料。選用的生物降解組分大多采用澱粉、纖維素、木粉等天然高分子,其中又以澱粉居多。目前已工業化的產品為美國Warn-er Lambert公司的“Novon”。“Novon”是以變性澱粉為主, 且配有少量其他生物降解性新增劑的高澱粉含量(含量大於90%)的天然聚合物材料, 可完全生物降解, 且分解速率在一年之內可控。另外,“Novon”可採用擠出、注塑、層壓、吹塑等成型加工方法, 產品廣泛應用於垃圾袋、購物袋、一次性食品容器、醫療器材、緩衝發泡製品等[7]。

2.2 化學合成型生物降解材料

化學合成型生物降解材料是指利用化學方法合成製造的生物降解材料。此類高分子材料大多是在分子結構中引入具有酯基結構的脂肪族(共)聚酯, 在自然界中酯基容易被微生物或酶分解。目前已開發的主要產品有聚乳酸、聚己內酯( PCL) 、聚丁烯琥珀酸酯( PBS) 等。

聚乳酸具有優良的生物相容性和可吸收性,無毒、無刺激性,它在自然界中能完全分解為CO2和H2O,對環境無汙染,是目前最有前途的可生物降解的聚合物之一。聚乳酸用途廣泛, 目前已被應用於生物醫用高分子、紡織和包裝等行業。 聚己內酯(PCL)具有優良的生物相容性、記憶性以及生物可降解性等,其產品多集中在醫療和日用方面,如矯正器、縫合線、繃帶、降解塑料等。

2.3 天然高分子型生物降解材料

天然高分子生物降解材料是利用生物可降解的天然高分子如植物來源的生物物質和動物來源的甲殼質等為基材製造的材料,植物來源包括細胞壁組成的纖維素、半纖維素、木質素、澱粉、多糖類及碳氫化合物,動物來源主要是蝦、螃蟹等甲殼動物[8]。

此類降解材料原料來源豐富,可完全生物降解,而且產物安全無毒性,日益受到重視。然而,天然高分子材料雖具有完全生物降解性,但是它的熱學、力學效能差,不能滿足工程材料的效能要求,因此目前的研究方向是通過天然高分子改性,得到有使用價值的天然高分子降解塑料。

2.4 微生物合成型生物降解材料

微生物合成型生物降解材料是指以有機物為碳源,通過微生物的發酵而得到的生物降解材料,主要包括微生物聚酯和和微生物多糖,其中微生物聚酯方面的

研究較多[9]。材料是含碳為主的聚合物,當其進入環境後,微生物可把其作為自己的營養物質而分解、消化、吸收,通過發酵合成高分子聚酯,並將其以顆粒狀存在菌體內。目前常見的生物合成生物降解材料有生物聚酯(PHA)和聚羥基丁酯(PHB)[10]。

PHA具有類似於塑料的物化特性並具有可控的生物可降解性。美國寶潔公司已經開發成功了作為縫合線、無紡布和各種包裝用材料的PHA系列產品及其多種應用。目前,PHA在全球的研究主要集中在利用其生物可降解性、生物相容性等特徵,開發在醫療、製藥、電子等高附加值領域的用途。PHB是一種硬而脆的熱塑性聚合物,其常溫下的力學效能與PP相當,導致PHB這種力學效能的主要原因應為結晶度和結晶形態。

　　3.存在問題

近年來,國內外可生物降解材料得到了很快的發展。尤其是一次性使用材料製品,如可降解食品包裝袋、飲料瓶、農用薄膜等已實現了工業化生產。但是目前可生物降解材料的開發和應用還存在以下的一些問題:

(1)市場應用。由於生產可降解材料的成本偏高,造成其在市場中價格偏高, 這樣就給可降解材料的推廣造成了很大的影響。

(2)技術與工藝。與傳統塑料相比,可降解材料存在抗水性差、力學效能差和加工效能差的問題,很難滿足工業化生產要求。另外,降解材料準確的降解時控性,用後快速降解性、徹底降解性以及邊角料的回收利用技術等還有待進一步提高和完善。

(3)降解材料的標準及試驗評價方法。對生物降解材料,世界上尚沒有統一的試驗評價方法,識別標誌和產品檢測技術,致使缺乏正確統一的認識和確切的評價,產品市場比較混亂,真假難辯。

　　4.展望

近年來,隨著原料生產和製品加工技術的進步,可生物降解材料備受關注, 成為可持續、迴圈經濟發展的焦點。目前我國生物降解材料開發和應用領域,在自主智慧財產權、創新型產品等方面的研發能力、投入量等方面均有待提高,生物降解材料的回收處理系統還有待完善。為了更好的實現可生物降解材料的產業化,今後還應該在以下幾個方面做出努力:一是建立快速、簡便的生物降解性的評價方法,反映降解材料在自然界中生物降解的實際情況；二是進一步研究可生物降解材料的分解速率、分解徹底性以及降解過程和機理, 開發可控制降解速率的技術；三是通過結構和組成優化、加工技術及形態結構控制等,開發調控材料效能新手段；四是為了提高與其他材料的競爭力,必須研究和開發具有自主智慧財產權的新方法、新工藝和新技術,簡化合成路線,降低生產成本,參與國際競爭。

生物可降解材料在醫學上的應用

　　1、生物可降解材料的定義

生物材料是以醫用為目的，用於和活體組織接觸，且具有功能的無生命材料。

　　2、生物可降解材料的分類

2.1天然可降解性高分子材料

主要有膠原、明膠、甲殼糖、毛髮、海藻酸、血管、血清纖維蛋白、聚氨基酸等。 最大優點是降解產物易於被吸收而不產生炎症反應，但存在力學效能差的弱點。

在自然界，通過二氧化碳、水、微生物和陽光周而復始地合成天然材料，生物界奇妙的遺傳技術將材料的優良特性一代一代地傳遞下去。聚乳酸纖維迴圈圖

2.2合成可降解性高分子材料

是目前組織工程用生物材料的主要研究物件，其中以聚交酯系列材料為主；

這類材料降解速度和強度可調，容易塑型和構建高孔隙度三維支架；

這類材料本質缺陷在於其降解產物的集中釋放容易產生炎症反應，會使培養環境酸度過高。 該類材料對細胞親和力弱，往往需要物理方法或加入某些因子才能黏附細胞。

　　3、 生物可降解材料的醫學用途

3.1 人體可吸收縫合線

3.1.1羊腸線

羊腸線是一種傳統的可被人體降解吸收的體內縫合線。

但它的機械強度損失快，分解速度過快，在人體內的吸收週期約為15天左右，而人體內臟器官的外科手術刀口往往難以在此期間癒合。

此外羊腸線的縫合和打結不太容易，必須用溼的縫合線縫合傷口，易引起組織發炎，並容易產生抗原抗體反應，在體內的適應性還不理想。國外早在80年代初，已基本不使用羊腸線。

3.1.2膠原纖維

膠原材料取自於牛跟腱，通過加工可以製成海綿狀輕質片。這是一種適應性很強的敷墊藥物材料，能促使肉芽組織的生長，參與組織的修復，具有良好的止血作用。

80年代研製出膠原材料縫合線，但由於吸收期較短，目前只能用於表皮縫合，而不能用於人體臟器縫合。此外由於它的強度、手感都難以與PGLA匹敵，所以膠原縫合線的市場份額不大。 膠原材料僅在患處區域性降解、吸收。經區域性白細胞和巨噬細胞的蛋白酶消化所產生的氨基酸被瘢痕組織利用，作為修復組織的原料。

3.1.3聚己內酯（PCL）

聚己內酯（PCL）是一種無毒、具有良好生物相容性和血液相容性的生物降解材料，近年來廣泛應用於現代醫學中 。

通常認為，要進入商業流通渠道的生物降解材料的熱穩定溫度應不低於60°C，而PCL在60°C之前就已經軟化熔融，這嚴重影響了它在醫藥領域的應用。

3.1.4聚乳酸（PLA）

聚乳酸（PLA）是一種比較實用的生物降解材料。它的原料是澱粉和纖維素等，屬於綠色產品，因此深受環境保護者的關注。乳酸在自然條件下容易生物降解而不帶來任何環境問題，因此PLA在自然界中看不到。

與其它可降解聚合物相比，在自然條件下PLA顯示出相當慢的降解速率。通過對PLA的改性可以控制其降解速率。

PLA降解的早期階段被認為是化學水解，因此加入一些親水性成分到聚合物中可以加速PLA的降解。另外一種方法是通過共混降低PLA的結晶度以達到同樣目的。

3.1.5聚乙醇酸（PGA）

（PGA）纖維由於強度較高、無毒性，與機體相容性良好，作為縫合線已在臨床得到應用。 但由於PGA柔性較差，作為手術縫合線可能會給人體組織帶來損傷。

3.1.6聚乳酸乙醇酸共聚物（PGLA）

聚乳酸乙醇酸（PGLA）共聚物是採用高新化工技術，由乳酸和乙醇酸按一定配比共聚所得到的

一種新型高聚物材料。

由於PGLA具有良好的抗張強度、生物相容性和良好的降解性，對人體無毒、無積累，所以經再

加工可製成人體可吸收醫用縫合線。它是一種在醫學上很有應用前景的高分子生物醫用材料，因此具有極高的商業價值和社會效益。

PGLA共聚物纖維具有強度較高、伸長適中、無毒性、無刺激、生物相容性好、柔韌性好，吸收

週期為60～75天。

PGLA共聚物隨著其共聚比例的不同形成了多種產品，可用於不同場合。一般來說，用於生產醫

用縫合線的原料希望其結晶度小些。而用於正骨材料則希望其強度大些。

3.1.7二氧環己酮聚合物（PDS）

美國Ethicon公司於70年代後期又開發了商品名為PDS的聚對二氧環己酮單纖維縫合線。 由於PDS大分子鏈中有醚鍵，分子鏈柔性大，故可製成各種尺寸的單絲縫合線。

與PGLA相似，PDS在體內靠水解來降解。

3.2傷口敷料

3.2.1甲殼質及其衍生物

1823年－Odier從蝦、蟹殼中得到了含氮很高的類纖維多糖物質，並命名為甲殼質。

1859年－Rouget將CHITIN用濃鹼加熱處理，得到了脫乙醯化甲殼質，即甲殼胺。

甲殼質及其衍生物具有獨特的無毒、抗菌、良好的生物相容性、良好的可吸收性以及抗炎、不

過敏、能促進傷口癒合等優異的生物特性。

3.2.2骨膠原纖維

骨膠原纖維是通過重新組構牛屈肌腱的骨膠原懸浮液製成的。

作為醫用材料的特點在於：生物適應性優良、無抗原性、生物體吸收性良好等，因此國內外正

將其開發和應用於傷口保護。

3.2.3海藻酸

海藻酸是從海藻植物中提煉的多糖物質。

當海藻酸用於傷口接觸層時，它與傷口之間相互作用，會產生海藻酸鈉、海藻酸鈣凝膠。這種

凝膠是親水性的，可使氧氣通過而細菌不能通過，並促進新組織的生長。

3.3 骨釘－聚乳酸（PLA）

傳統的骨釘為金屬材料，但需進行二次手術。

以乳酸聚合物為材料的新型骨釘表面有造型，能夠牢牢地固定住骨頭，其穩定性和安全性完全可與鈦合金媲美。

採用聚乳酸為骨釘原料，這種新型螺釘可以在人體內經過2～5年的時間後自行分解，避免了骨折患者進行二次手術。

這種可被人體吸收的骨釘安全程度不亞於原先一般骨外科醫生所使用的鈦合金骨釘，並且新型骨釘不像鈦合金骨釘那樣容易受到溫度及氣候的影響。

聚乳酸骨釘尤其適用於小骨和軟骨的固定。

新骨釘固定後同樣可用X光觀察外科手術成功與否。

材料昂貴，骨釘成本偏高。

3.4 血管支架－聚乳酸（PLA）

血管內支架植入術是目前用於治療血管狹窄性病變最為快捷有效的方法之一。

傳統的金屬支架會對血管的慢性損傷和機械性刺激，成為臨床亟待解決的'問題。

採用聚乳酸製作支架基杆，通過材料改性控制支架在體內的降解時間，使支架在完成血管的支撐後自然降解為二氧化碳和水排出體外，對人體無任何不良影響。

3.5 組織工程支架

“組織工程”一詞是美國國家科學基金會於1987年正式提出和確定的。目前，美國已有相當數量的研究機構、大學以及許多公司參與了組織工程的研究，發展迅猛，在許多方面取得了重大進展。 組織工程載體材料的研究主要涉及兩方面的內容：生物可降解材料的選用和多孔載體材料的製備。

3.6其它－藥物可控緩釋、治肝癌用的栓塞劑

　　1、引言 生物可降解的金屬材料已經收到近年來越來越多的關注。

由於生物降解性金屬材料，所帶來的負面效應的永久在體記憶體在的植入物的減少，如炎症引起的心血管支架，再狹窄和應力遮擋引起的骨科植入物。鎂合金和鐵合金兩種生物降解這是研究人員所關注的金屬。動物實驗[1-7]和臨床試驗的[8-11]已經證明的安全性和可行性生物可降解金屬作為植入物，但同時有些缺點也暴露無遺。儘管巨大的這兩種合金，快速降解率的潛力鎂為基礎的生物醫學植入物和緩慢降解在鐵基生物醫學植入率生理環境中施加嚴格的限制許多臨床應用。為了開發新種合金和評估的生物腐蝕特性材料，有一定的體外腐蝕系統應建立了可以模擬的降解過程金屬植入物在體內。

體外腐蝕試驗模擬並評估在體內通過一系列的體外方法，可降解過程如電化學測試，失重試驗和氫進化試驗。研究人員在體外構建不同各種電解質溶液和模擬系統樣品表面的不同比例，以溶液的體積，這會導致資料的不可比性。因此，除了主觀處理的材料，如元件的選擇，表面塗層，並且處理技術，客觀條件應儘可能一致可能和接近體內條件。為了建立一個更合適的體外試驗系統中，四個方面進行了討論如下：1）電解質溶液選擇; 2）表面粗糙度的影響力;3）測試方法：電化學測試和浸泡試驗;4）評價腐蝕速率的方法.

　　2、可生物降解合金的腐蝕機理

2.1鎂合金

鎂的溶解在水環境中一般通過電化學與水反應所得產生的Mg（OH）2和H2 [ 13 ]。全面腐蝕鎂合金的反應還沒有被研究系統。然而，這是合理的預期鎂合金的腐蝕反應是類似的純鎂。李等人[ 14 ]報道的主要腐蝕產品的鎂合金在體內和體外Mg（OH）2。在體外培養體系中，腐蝕過程主要包括化學反應如下：

Mg→Mg2+ + 2e(1) 2H2O+2e→H2↑+2OH(2) Mg2++2OH→Mg(OH)2↓ (3)

Li等[14]揭示了腐蝕過程並且在隨後的羥基磷灰石的形成鎂鈣的在合金/水溶液生物腐蝕模型介面，如圖1所示。也可以用該模型描述其它鎂合金的腐蝕過程。

2.2 Fe合金

從析氫反應不同鎂合金，Fe合金出現氧化吸收腐蝕在水性環境中。基於該浸泡在漢克的解決方案中的Fe的測試結果，該降解的作用機理是通過moravej等人的建議[ 15 ]如下。 當鐵浸漬在溶液中或暴露於該溶液流，它被氧化成Fe2 +的基礎上反應式如下： Fe → Fe2+ + 2e(4)

一些Fe2 +的可以下轉化為Fe3+鹼性pH和氧的環境條件Hank溶液和Fe（OH）3的製備： 1/2O2 + H2O + 2e→ 2OH(5) Fe2+ + 2OH→ Fe(OH)2(6)

Fe2+ → Fe3+ + e (7)

Fe3+ + 3OH→ Fe(OH)3(8)

當溶液被充氣並且在存在氯離子，鐵（OH）3的水解和針鐵礦（α-FeO的（OH））沉澱。 Fe（OH）2會再與FeO的一部分反應（OH）和磁鐵礦形成：

Fe(OH)2 + 2FO(OH) → Fe3O4 + H2O(9)

從溶液中析出的Ca和P元素隨著氫氧化物和氧化物形成的表面鐵負責的最初幾天之後減少。圖2示出的Fe-Mn的降解機理在修改的降解動態試驗過程中合金Hank溶液。

圖1.合金/溶液腐蝕的介面原理圖：（a）Mg和Mg2Ca相之間的電偶腐蝕；（b）部分保護膜覆蓋Mg2Ca合金表面；（c）將鎂吸附的氯離子（OH）2為氯化鎂；（d）羥基磷灰石的形成由消耗的Ca2 +和3PO4；（e）瓦解掉顆粒形狀的殘留體襯底

圖2 -Mn系合金的腐蝕機理：（a）初始腐蝕反應;（b）氫氧化物層的形成;（c）坑的形成;鈣/磷層（d）的形成

　　3.體外腐蝕測試系統

3.1 電解質溶液的選擇

通過體外試驗獲得體內的腐蝕資料，最重要的因素是合適的電解質解決方案系統。各種溶液的系統已經在過去的十年裡用來模擬體液。該主要型別的解決方案，包括：0.9％NaCl水溶液解決方案，SBF（模擬體液），漢克的，PBS（磷酸鹽緩衝鹽水），DMEM培養基等。表1總結了不同的模擬人體的組成。

材料顯示不同的腐蝕行為的不同的解決方案。表2列出了電化學資料AZ91鎂合金在不同模擬人體的解決方案。服用AZ91D例如，腐蝕電流密度（Jcorr）（22.5μA/cm2）在0.9％NaCl水溶液解決方案由姚等人測試過[20]小於（297在漢克的Song等人[21]一個測試μA/cm2）數量級。即使在類似的解決方案，結果可能有很大的差距。在M-SBF的Jcorr為65.7μ

A/cm2[17]，而在M-SBF是0.705μA/cm2[22]。這樣的電解質溶液中的某些組合物是必不可少的到測試系統。

表1組成的不同模擬體液

表2 AZ91合金在各種電化學資料模擬體解決方案