奈米材料在生物醫學中的應用

微奈米生物技術是奈米科學與生命科學的前沿交叉領域，有著廣泛的發展前景。主要是利用奈米科技領域的最新研究成果開展應用基礎研究，深入探索多種奈米材料的性質，研究製備既有良好的生物相容性，又具有獨特光、電效能的應用型功能奈米材料，並拓展其在生物學領域的應用前景。研究工作也將著重於加強重大疾病、傳染病及遺傳病的早期診斷與檢測，研製新型奈米生物探針和奈米藥物載體，發展分子細胞生物學研究的新方法和新技術，探索奈米生物學發展的新途徑。

國內外現階段主要研究方向及對微奈米生物技術的應用主要有：

（1）生物分子微分析技術 (Microanalysis of Biomolecules)：許多的生物分子相當微小，其大小通常就在奈米範圍，因此若能利用奈米尺度的檢測裝置或系統，將有助於進一步觀察及探討生物分子、細胞表面與細胞內分子層級的活動及變化。例如新型生物熒光探針的研究與開發基於功能奈米材料(如量子點、矽奈米微球等)的新型熒游標記物，用於目標生物分子(如蛋白、核酸等) 的靶向標記與細胞成像，為分子細胞生物學的研究提供新方法。新型奈米生物感測器：研究與開發基於功能奈米材料(如矽奈米線、矽奈米微球等) 的生物感測器和功能奈米器件，實現對目標生物分子的高靈敏度和高特異性檢測，為重大疾病、傳染病及遺傳病的早期診斷提供新技術；

（2）分子模板技術 (Molecular Templates) ：在生物分子的辨識上，可善用分子形狀互補的特性，由於不同的生物分子往往具有不同的特殊形狀，此時它就像一把形狀特殊的鑰匙，如果想要把這個分子從眾多不同分子中分離出來，只要有

個正確的鎖就可以，也就是說只要先在某種材料上弄出一個可以和分子特殊形狀相對應的模板，即可用來檢測或分離特定分子。此外，經由設計特殊的分子模板，可達成如控制生化反應、奈米結構效應等功能。例如：新型奈米藥物載體：研究與開發基於低生物毒性、低免疫原性、高生物相容性的功能奈米材料，並將其與生物分子(如短肽、蛋白等)結合，發展高效、安全、高靶向性、可控的奈米藥物載體及基因治療載體。

（3）生物選擇性表面技術 (Bioselective Surfaces)：指在微奈米尺度下改變材料表面幾何與化學性質，以控制細胞在材料表面的貼附、生長、運動等，進而調控細胞與組織的生理狀況。例如以微影圖案基質控制神經細胞的生長、透過生物選擇性表面技術重建血腦屏障、以生物互動表面分析真菌生長等。

（4）分子過濾技術 (Molecular Filtration) ：通常指的是利用孔徑在奈米級大小的透膜、微管、多孔材料等來有效過濾大小不等的分子，以達到分離與濃縮等目的。例如以膠原蛋白（Collagen）覆於矽晶片表面的過濾裝置、以奈米結構進行酵素傳輸等。

（5）特殊細胞分離技術 (Sparse Cell Isolation) ：有些細胞特別表現出和其它細胞不同的特性與特殊的生理功能，而這類細胞的數目比例往往很小，因此能否有效將它們從其它細胞中分離出來就顯得格外重要。通常本技術會通過開發或使用奈米尺度的儀器或裝置達到分離特殊細胞的目的。例如從混合組織中分離被病毒感染的細胞、惡性腫瘤細胞、免疫細胞、胚胎細胞、幹細胞及微生物等；或構建亞細胞（Subcellular）等級細胞分類及分析系統。

（6）生物感測器及生物晶片 (Biosensor/Biochip) 生物感測器的原理是利用待測分析物與生物物質產生的特異反應，將反應所產生的特性，配合光學、電學、

熱學、聲學、壓力、質量變化等相對應的換能器（Transducer），將反應轉換成可處理的訊號輸出。生物感測器的基本結構包括：生物物質層、換能器、訊號處理系統、訊號輸出系統。根據感測物質的種類可將生物感測器的種類區分為：酵素感測器、免疫感測器、受體感測器、微生物感測器、細胞感測器、組織感測器及核酸感測器等。

奈米材料是指尺度在1nm—100nm範圍內的材料，常見的有零維奈米顆粒和一維奈米材料，後者包括奈米棒、奈米線和奈米管等等。奈米技術是指在奈米尺度範圍內，操縱原子、分子或原子團、分子團，使它們重新排列組合,創造具有特定功能的新物質的科學技術。奈米材料的研究和奈米技術在最近幾年得到了廣泛的重視和發展，並被應用到很多領域。

奈米材料自從在微電子和半導體工業中得到了成功應用之後，現在正逐漸被應用於生物醫學方面，並取得了良好的效果。奈米微粒在效能上與通常所用的巨集觀材料完全不同，具有很多特殊性。這些特殊的效能主要是與其特殊的體積所引起，主要表現為表面與介面效應、小尺寸效應和巨集觀量子隧道效應等。奈米微粒的這些特殊效能使得其在實際應用中具有很多特殊的效果，如比表面積大、表面活性中心多、表面反應活性高、強烈的吸附能力、較高催化能力、低毒性以及不易受體內和細胞內各種酶降解等。這些特殊的表現，使得其在生物醫學方面得到廣泛的應用。奈米微粒在生物醫學應用上佔據了很大的地位，但一維奈米材料如奈米管在一些特殊的生物應用中具有獨特的優勢，也開始受到重視。奈米管具有較大的內部空腔體積，從小分子到蛋白質分子等許多化學或生物物質都可被填充其中；此外，奈米管具有明顯的`內、外表面和開放的埠，便於進行不同的化學或生物化學修飾改性。下面分別介紹兩者在生物醫學方面的應用。

1、奈米微粒在生物醫學上的應用

應用於生物體內應用的奈米材料，它本身既可以是具有生物活性，也可以不具有生物活性，但它在滿足使用需要時還必須易於被生物體接受，而不引起不良反應。目前奈米微粒在這方面的應用十分的廣泛，如生物晶片、奈米生物探針、

核磁共振成像技術、細胞分離和染色技術、作為藥物或基因載體、生物替代奈米材料、生物感測器等很多領域。下面對一些比較成熟的技術作一些介紹。

1.1 生物晶片

生物晶片是在很小几何尺度的表面積上，裝配一種或整合多種生物活性，僅用微量生理或生物取樣即可以同時檢測和研究不同的生物細胞、生物分子和DNA的特性以及它們之間的相互作用，從而獲得生命微觀活動的規律。其主要分為蛋白質晶片和基因晶片(即DNA晶片)兩類，具有整合、並行和快速檢測的優點，其發展的最終目標是將樣品製備、生化反應到分析檢測的全過程整合化以獲得所謂的微型全分析系統。奈米基因晶片技術正是利用了大多數生物分子自身所帶的正或負電荷，將電流加到測試板上使分子迅速運動並集中，通過電子學技術，分子在奈米基因晶片上的結合速度比傳統方法提高一千倍。與常規技術相比，奈米基因晶片具有很多優點，如微電子技術使帶電荷的分子運動速度加快，分子雜交的時間僅以分鐘計而非傳統技術的以小時計；靈活性強，測試基板可安排為各種點陣結構，可同時對一個樣本進行多種測試，分析多種測試結果；使用者容易按自己的要求建立測試點陣；可現場進行置換擴增，使測試敏感，更有力度等等。生物晶片最典型的應用就是進行分子診斷，用於基因研究和傳染病研究等等。

1.2 奈米生物探針

奈米探針一種探測單個活細胞的奈米感測器，探頭尺寸僅為奈米量級，當它插入活細胞時，可探知會導致腫瘤的早期DNA 損傷。一些高選擇性和高靈敏度的奈米感測器可以用於探測很多細胞化學物質，可以監控活細胞的蛋白質和感興趣的其他生物化學物質。還可以探測基因表達和靶細胞的蛋白生成，用於篩選微量藥物，以確定那種藥物能夠最有效地阻止細胞內致病蛋白的活動。隨著奈米技術的進步，最終實現評定單個細胞的健康狀況。使用能夠接受鐳射產生熒光的半導體量子點（一種半導體奈米微晶粒），可以改善由於傳統有機熒光物質激發光譜範圍窄、發射峰寬而且容易脫尾等現象。使用奈米生物熒光探針可以快速準確的選擇性標記目標生物分子，靈敏測試細胞內的失蹤劑，標記細胞，也可以用於細胞表面的標記研究。此外進行其它改造可以用以檢測很多其他東西，如Cognet等人用10 nm的金顆粒標記膜蛋白用於蛋白質的成像檢測，克服了熒游標記的褪色及閃動的缺點，檢測靈敏度高，訊號穩定。另有人選用葡萄糖包覆超順磁性的Fe3O4奈米粒子，通過葡萄糖表面的酞基化實現與抗體的偶聯，製得Fe3O4/葡萄糖/抗體磁性奈米生物探針，將此探針進行層析實驗，結果表明，該探針完全適用於快速免疫檢測的需要。

1.3 核磁共振成像技術

該技術是現在醫學中使用較多的一種技術，其使用的奈米微粒主要是奈米級的超順磁性氧化鐵粒子。根據產品的顆粒大小可以分為兩種型別，一類是普通的超順磁性氧化鐵奈米粒子，一般直徑在40—400 nm；另一類是超微型超順磁性氧化鐵奈米粒子，其最大直徑不超過30 nm。該技術是因為人體的網狀內皮系統具有一分豐富的巨噬細胞，這些吞噬細胞是人體細胞免疫系統的組成部分，當超順磁性氧化鐵奈米粒子通過靜脈注射進入人體後，與血漿蛋白結合，並在調理素作用下被網狀內皮系統識別，吞噬細胞就會把超順磁性氧化鐵奈米粒子作為異物而攝取，從而使超順磁性氧化鐵集中在網狀內皮細胞的組織和器官中。吞噬細胞吞噬超順磁性氧化鐵使相應區域的訊號降低，而腫瘤組織因不含正常的吞噬細胞而保持訊號不變，從而可以鑑別腫瘤組織。使用奈米顆粒可以使得檢測出的病灶直徑從使用普通顆粒的1.5cm下降到0.3cm。

1.4 細胞分離和染色技術

血液中紅細胞的大小為6000—9000 nm，一般細菌的長度為2000—3000 nm，引起人體發病的病毒尺寸一般為幾十奈米，因此奈米微粒的尺寸比生物體內的細胞和紅細胞小的多，這就為生物學研究提供了一條新的途徑，即利用奈米顆粒進行細胞分離和細胞染色等。如研究表明，用SiO2奈米顆粒可進行細胞分離。在SiO2奈米顆粒表面，包覆一層與待分離細胞有較好親和作用的物質，這種奈米顆粒可以分散在含多種細胞的膠體溶液，通過離心技術使細胞分離。這種方法有明顯的優點和實用價值。使用不同的奈米顆粒與抗體的複合體與細胞、某些組織器器官和骨骼系統相結合，就相當於給組織貼上了標籤，利用顯微技術可以分辨各種組織，即用奈米顆粒進行細胞染色技術。

1.5 作為藥物或基因載體

傳統的給藥方式主要是口服和注射。但是，新型藥物的開發，特別是蛋白質、核酸等生物藥物，要求有新的載體和藥物輸送技術，以儘可能降低藥物的副作用，並獲得更好的藥效。粒子的尺寸直接影響藥物輸送系統的有效性。奈米結構的藥物輸送是奈米醫學領域的一個關鍵技術，具有提高藥物的生物可利用度、改進藥物的時間控制釋放效能、以及使藥物分子精確定位的潛能。奈米結構的藥物輸送系統的優勢體現在能夠直接將藥物分子運送到細胞中，而且可以通過健康組織把藥物送到腫瘤等靶組織。如通過製備大於正常健康組織的細胞間隙、小於腫瘤組織內孔隙的載藥奈米粒子，就可以把治療藥物選擇性地輸送到腫瘤組織中去。當前研究的用於藥物輸送的奈米粒子主要包括生物型粒子、合成高分子粒子、矽基粒子、碳基粒子以及金屬粒子等。用奈米控釋系統輸送核苷酸有許多優越性，如能保護核苷酸，防止降解，有助幹核苷酸轉染細胞，並可起到定位作用，能夠靶向輸送核苷酸等。還可以對於一些藥材，如中藥加工成由奈米級顆粒組成的藥，有助於人體的吸收。

奈米微粒在生物醫學上的應用遠不止上面提到的這些，利用奈米微粒技術製備生物替代奈米材料、生物感測器等也已有很大發展。如奈米人工骨的研究成功，並已進行臨床試驗。功能性奈米粒子與生物大分子如多肽、蛋白質、核酸共價結合，在靶向藥物輸運和控制釋放、基因治療、癌症的早期診斷與治療、生物晶片和生物感測器等許多方面顯示出誘人的應用前景和理論研究價值。

2、奈米管在生物醫學上的應用

如前面所述，奈米管以其特殊的效能，在生物醫學方面得到較多的研究和應用。目前研究較多的奈米管有碳奈米管、矽奈米管、脂奈米管和肽奈米管等。這些奈米管主要是用於生物分離、生物催化、生物感測和檢測等生物技術領域。

2.1 奈米管用於生物分離技術

對奈米管的內、外表面進行不同修飾後,可用作奈米相萃取器，如用其進行手性異構分子的分離。由於異構體分子之間的理化性質差別非常小，因此傳統分離方法的選擇性往往都很低。將抗體通過一定的化學試劑固定在矽奈米管的內外表面，利用抗體對異構體的特異結合作用，賦予奈米管手性識別能力，可以實現對特定手性異構體的拆分，該思路使得奈米管在手性生物物質分離方面的應用前景大為拓展。將用模板法制備的奈米管可以留在膜孔內可以用於分離。其分離機理之一即是上面提到的對奈米管的修飾，另一機理是調節奈米管的直徑尺寸使之與混合物中相對較小的物質分子的尺寸相匹配，實現小分子與大分子物質的分離，即所謂的篩分法。奈米管的應用使得對生命體中各種氨基酸、核酸分子的手性研究有了很大的進展。

2.2 奈米管用於生物催化技術

奈米管用於生物催化技術的最主要的一個原因就是其大的比表面積，如含酶奈米管可以在生物催化反應器中使用。通過醛基矽烷將葡萄糖氧化酶( GOD)結合到矽奈米管(管徑60 nm) 的內外表面，形成的GOD奈米管催化劑可催化葡萄糖的氧化反應,且無洩漏。雖然與目前常用的其他共價法固定化酶介質(如聚合物、矽膠)相比，奈米管固定化酶的活性降低幅度還較大，但奈米管的微小尺寸、大比表面(120～700 m2·g - 1 )和優良的機械性使其更適合作為催化劑或載體用於生物微反應器。這些奈米管可以攜帶酶參加反應，其自身還能起到催化作用，如對於神經組織還是骨組織而言，使用碳奈米管含量較高的複合材料，均能促進組織再生，同時顯著地抑制對植入裝置產生不利影響的膠質痕跡和纖維組織的形成。

2.3 奈米管用於生物感測和檢測

奈米管生物感測器是目前奈米管生物技術中研究最為活躍的領域。使用酶修飾電極是生物感測器的基本構件和關鍵，但實際上在酶的電化學反應中通常需要外加促進劑和電子媒介。研製適宜的電極材料和固定化方法對實現酶的直接電子轉移反應和生物活性的維持非常重要。一般用聚合物膜來達到此要求，但由於其穩定性較差，制約其應用。相比之下，碳奈米管的機械強度高，比表面大，化學穩定性高，導電能力強且對環境和被吸附分子的變化敏感，是生物感測器中理想的固定化酶介質。除此之外，碳奈米管還有其它特點，如它可以改善參加反應的生物分子的氧化還原可逆性；降低氧化還原反應中的過電位；還可以直接進行電子傳遞，用於電流型酶感測器。由於碳奈米管具有一定的吸附特性，吸附的氣體分子與碳奈米管發生相互作用，改變其費米能級引起其巨集觀電阻發生較大改變，可以通過檢測其電阻變化來檢測氣體成分，因此碳奈米管還可用於製造氣敏感測器。將碳奈米管用作原子力顯微鏡（AFM）的探針是比較理想的，它具有直徑小、長徑比大、化學和機械效能好、剛性極大等優點，制的AFM解析度比普通的高，可用於分子生物學的研究。

奈米管還被用作養料或藥物定向釋放工具，還可以對單細胞進行操作，有望在人工器官與組織工程、藥物(基因) 運載、重大疾病的早期診斷、生物醫學儀

在上期關注了全球頂尖高分子材料研究所之後，本期理財週報將聚焦奈米材料和生物材料的全球頂尖實驗室。

眾所周知，奈米材料和生物材料屬前沿新材料，代表著未來材料科學的發展方向。由於這兩種材料具有重要的戰略意義，各個國家在這兩個領域的研發競爭可謂白熱化。

美國將資訊材料、生物醫用、奈米材料、環境材料和材料技術科學等列為重點發展方向，日本重點加強資訊通訊、環境、生命科學和奈米材料方面的優勢，歐盟則重點發展光電、有機電子、超導複合、催化劑、光學、磁性、奈米和智慧材料。

由此可見，奈米、生物材料已成兵家必爭之地。根據我國的新材料產業“十二五”規劃，奈米材料和生物材料也是材料科學的重點發展方向。20X年6月，四年一度的世界生物材料大會首次落戶中國，尼古拉·佩帕斯、錢煦、威廉·邦菲爾德、師昌緒等一大批國際頂尖生物材料專家匯聚成都，顯示出了中國在生物材料方面日益增加的影響力。

顯然，爭奪奈米和生物材料話語權關鍵還是研究所和研究人才的競爭。

19XX年7月在美國召開了第一屆國際奈米科技技術會議，正式宣佈奈米材料科學為材料科學一個新分支，美國也成為了全球奈米技術研究的中心。

大學研究所方面，走在奈米材料研究前沿的美國大學包括紐約州立大學阿爾巴尼分校、哈佛大學、北達科他州立大學、史丹佛大學、美國加利福尼亞大學洛杉磯分校、加州大學聖地亞哥分校和斯坦福大學等。

其中，紐約州立大學阿爾巴尼分校的奈米技術與工程學院擁有55億的公眾和私人投資，是全球奈米技術研究中心之一，也是世界上第一個專門研究奈米科學與奈米工程的高等院校。 在國家/獨立研究所方面，橡樹嶺國家實驗室、勞倫斯伯克利國家實驗室、美國阿貢國家實驗室和美國加州奈米技術研究院等均享有國際盛譽。

此外，美國跨國也走在奈米研究的前列：IBM和NEC都是最早進入奈米技術研究領域的，最先取得碳奈米管這一奈米科技基石之一的基礎專利，Nantero則是第一家開發微電子級碳奈米管材料、並使用碳奈米管開發下一代半導體裝置的。

美國生物材料方面的研究同樣全球領先，著名的斯坦福大學、哈佛大學、麻省理工學院、加州大學伯克利分校、加州理工學院、約翰霍普金斯大學、普林斯頓大學、加州大學舊金山分校、耶魯大學、康乃爾大學、聖路易斯華盛頓大學、杜克大學、芝加哥大學美國頂尖院校生物工程研究排名靠前。

剛剛結束的2013年諾貝爾獎獲得者中，邁克爾·萊維特和托馬斯·C·蘇德霍夫等兩位生物化學領域的科學家出自同一所大學：斯坦福大學。

大名鼎鼎的MIT生物材料研究也走在世界頂尖水平，該校擁有44個與生物材料研究相關的研究中心/研究室。

美國同樣還有一批生物材料研究領先的跨國企業，如安捷倫科技，英斯特朗、Ceramtec、泰科納（Ticona）、冶聯科技、CRS）、美敦力(Medtronic)等等。

這些的產品壟斷了全球大部分的高階生物材料市場份額，其研發實力也可見一斑。 歐日朝迎頭趕上在如此眾多頂尖大學實驗室、國家研究所和跨國實驗室的支撐下，美國在奈米材料、生物材料方面建立的優勢已基本上無人可以撼動。

不過即便如此，以歐洲和日韓為代表的研究力量同樣不可小覷，部分領域甚至已經可以和美國匹敵，並呈現出德國、英國、日本和韓國四足鼎立之勢。

德國在奈米材料領域的研究起步較早，在全國範圍內建立了六大奈米研究中心，分別是奈米結構、奈米應用開發、奈米技術、奈米化學、奈米加工和奈米分析中心，形成一張遍佈全國的奈米科技研究協作網，而馬普學會、弗朗霍夫協會、海姆霍茨大研究中心聯合會和萊布尼茨研究聯合會則是德國奈米研究的核心力量。

奈米材料方面的大學研究室，則主要是卡爾斯魯厄理工學院，德國不倫瑞克理工大學半導體技術研究所。

生物材料方面，德國柏林柏林——勃蘭登堡地區是德國生物技術研究機構分佈密集最高的地區，同時也是歐洲最大的“全方位服務型生物科技區”，共擁有6個生物科技園和2個特別實驗室。

與德國相比，英國的奈米材料相對遜色，不過生物工程技術卻有過之而無不及。在英國，誕生了世界上第一隻克隆羊“多莉”。英國在生物材料領域次於美國，居世界第二。據理財週報材料科學實驗室的不完全統計，迄今為止，英國在生物和醫學領域已獲得了20多個諾貝爾獎。

大學研究室方面，劍橋大學材料科學與冶金系擁有生物材料的全球頂尖研究院，Zeneca、GlaxoWelle和SmithKliheBeacham等跨國生物材料研究能力也是全球領先。

在日本，研究中心是其主要研究陣地。日立的“奈米技術管理推進中心”、日本電器“基礎研究實驗室”；日本電報電話的“厚木實驗室”、富士通的奈米技術研究中心等企業研究中心是其奈米材料研究的核心力量。

韓國則憑藉著三星等巨頭在奈米材料技術的研究領域迎頭趕上。

中國研究階段性突破

在國內，中科院的奈米材料和生物材料研究仍舊首屈一指。理財週報記者獲悉，中科院國家奈米科學中心主要從事奈米技術理論研究，該中心在20年在鉍系化合物超結構製備，基於新型Te化物奈米材料的寬頻光譜光學探測器，新型微納加工方法等諸多方面的研究均取得獲得突破性新進展。

國家奈米中心現有6個研究室、2個實驗室和1個發展研究中心、人員方面，奈米中心目前科技人員159人、科技支撐人員23人，包括研究員31人、副研究員及高階工程技術人員39人。20年，奈米中心科研人員共發表SCI251篇。

此外，北京航空航天大學，南京理工大學，北京科技大學，大連理工大學等院校奈米材料研究起步較早。

生物材料方面，中科院上海矽酸鹽研究所和清華大學、四川大學、南開大學、上海交通大學、華南理工大學、華東理工大學等大學研究室在國內處於領先地位。20年的世界生物材料大會承辦方便是四川大學。